Tabaco factor de riesgo para la aterosclerosis Tabaco factor de riesgo para la aterosclerosis Jesús María San Vicente Estomba EL TABACO COMO FACTOR DE RIESGO SANITARIO El tabaco es una planta de la familia de las solanáceas traída de América a la que también pertenecen tomates, pimientos, patatas o berenjenas. Se recolecta en forma de hoja verde luego se somete a un proceso de curación incluida una oxidación que aumenta la toxicidad de algunas sustancias. Más tarde en la fabricación de las labores se le añaden aditivos como humidificantes, azúcares y saborizantes cuya investigación como posibles agentes patógenos está dificultada por estar protegidos por el secreto de patente. Se ha demostrado que la introducción de los cigarrillos bajos en nicotina y alquitrán y los cigarrillos sin humo no son una alternativa sanitaria válida para disminuir el número de eventos cardiovasculares, en parte porque se aumenta el consumo del resto de componentes para obtener la "dosis" de nicotina que es la sustancia adictiva bien por inhalaciones más profundas, bien por mayor consumo de unidades. En el humo del tabaco viajan en forma de gas, vapor o partículas 4.865 sustancias conocidas. Unos 500 circulan en forma de gas o vapor. Los principales componentes de esta fase gaseosa son el nitrógeno (58 %), el oxígeno (12%), el dióxido de carbono (13%) y el monóxido de carbono (3,5%), junto con hidrógeno, metano y otros hidrocarburos, aldehídos y cetonas, ácido cianhídrico, óxidos de nitrógeno, nitrilos volátiles y otros varios centenares en menor concentración. Otras sustancias viajan en forma de partículas, entre ellas se encuentran la mayoría de las cancerígenas y las capaces de producir mutaciones genéticas, los polifenoles y sus derivados. La nicotina, quizá el componente más estudiado, se desprende como partícula o como vapor según la acidez del medio. Especial atención merecen los radicales libres presentes en las partículas con su potente acción oxidante, oxidan las proteínas ocasionandolesión tisular, y al oxidar la lipoproteína de bajo peso molecular (LDL) y generan el agente promotor de los primeros pasos de la enfermedad aterosclerosa; además oxidan otras sustancias que se encuentran en el humo haciéndolas más tóxicas. También en las partículas se encuentran en pequeñas concentraciones otras sustancias tales como insecticidas y sus derivados, metales como el aluminio, cadmio, plomo, mercurio, níquel, y polonio 210, y otras en proporción aún menor. Son miles de sustancias, con interacción entre ellas y con efectos directos e indirectos: evidentemente el efecto final no es la suma simple de los efectos individuales tomados aisladamente. En la Comunidad Autónoma del País Vasco (CAPV) aunque durante los últimos años se ha producido una disminución del consumo de cigarrillos, aún fuma el 29 por ciento de los adultos y se ve con preocupación cómo aumenta el consumo sectores previamente menos consumidores tales como mujeres y jóvenes. Entre 1986 y 1997 en el grupo de varones mayores de dieciséis años, la proporción de fumadores se redujo del 50 al 35 por ciento, en el mismo período la de las mujeres fumadoras aumentó del 17 al 23,5 por ciento. Si a este 29 por ciento de población fumadora se añade otro 39 por ciento que refiere estar expuesta a humo de otros todos los días o con mucha frecuencia suman un total de 69 por ciento de la población expuesta a la toxicidad del humo: casi un millón doscientas mil personas. En el conjunto del Estado la proporción de adultos fumadores es aproximadamente 35 por ciento. . El tabaquismo se ha convertido en un problema mundial de salud pública de primera magnitud. Durante el siglo XX se ha podido constatar cómo la tasa de enfermedades cardiovasculares aumentaba paralelamente al incremento del consumo de tabaco; luego en los últimos 25 30 años cómo la reducción en el consumo se ha visto acompañada de una reducción del 50 por ciento en la mortalidad de causa cardiovascular. No obstante, en los paísesindustrializados sigue constituyendo la primera causa de muerte modificable. De la misma manera en la C.A.P.V. se asocian al consumo de tabaco 19 por ciento del total de muertes prematuras, 88 por ciento de las defunciones por cáncer de pulmón, 22 por ciento de las originadas por enfermedades cardiovasculares (primera causa a su vez de muerte e incapacidad) y aproximadamente la mitad de las producidas por las enfermedades respiratorias. Sin duda el tabaquismo es un factor de riesgo principal junto con la hipertensión o la hipercolesterolemia a las que, además, potencia. El humo del tabaco puede iniciar directamente la formación de la placa de ateroma y favorecer su evolución y complicación o potenciar el efecto de otros factores de riesgo. Hace ya más de 25 años que se conoce la relación directa entre el tabaquismo y el grado de aterosclerosis aórtica y coronaria en estudios necrópsicos. El daño producido por el tabaquismo pasivo está documentado. Además cualquier exposición al humo del tabaco resulta dañina por pequeña que sea, lo cual está demostrado con consumos tan "mínimos" como uno a cuatro cigarrillos diarios. La intervención sobre el tabaquismo reduce efectivamente la incidencia de enfermedad coronaria. Tanto en la prevención como en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares resulta fundamental la eliminación del tabaquismo. En California una política antitabáquica rigurosa y multifacética (fiscal, formativa y de control) consiguió una reducción de las tasas de mortalidad cardiovascular mayor que la de otros estados de E.E.U.U. sin embargo, al recortarse esta política estas tasas han experimentado un repunte, lo que demuestra la necesidad de una actitud consecuente y mantenida. DISFUNCIÓN ENDOTELIAL. PLACA DE ATEROMA. ATEROSCLEROSIS. ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES La circulación requiere unos vasos sanguíneos abiertos, permeables y libres de acumulaciones de células o trombos en su interior. En caso de señales de rupturacon peligro de pérdida de sangre, el sistema tendría que operar en sentido contrario cerrando el vaso y taponando su luz. Tanto las sustancias mediadoras de una como de otra respuesta en permanente equilibrio según la necesidad son producidas al menos en parte por el endotelio que tapiza el interior de los vasos como máximo responsable. Un endotelio disfuncionante reacciona como uno lesionado, segrega los mediadores "erróneos", pierde su capacidad para mantenerse dilatado y predomina la secreción de sustancias vasoconstrictoras (endotelina, angiotensina II) sobre las vasodilatadoras (ON, prostaciclina), atrae células fagocitarias como neutrófilos y monocitos, atrae plaquetas, activa la coagulación y la superficie se vuelve trombógena a la vez que se inhibe la trombólisis, segrega radicales libres que oxidan la transportadora de colesterol (LDL col) y se hace permeable a ella que penetra hasta la íntima de la pared del vaso. Allí la LDL col atrae monocitos de la sangre circulante que intentarán eliminarla por fagocitosis una vez convertidos en macrófagos y atrae células musculares lisas que migran de la capa muscular atraídas a la íntima donde participarán en el proceso de fibrosis. (Para ver la imagen ampliada haga clic sobre ella) Secuencia de la acción de la lipoproteína de bajo peso molecular (LDL). Las lipoproteínas de baja densidad y de muy baja densidad penetran y se acumulan en la capa íntima de la arteria a un ritmo que depende de la función del endotelio y la propia concentración de lipoproteínas fundamentalmente. Una vez allí se oxidan por radicales libres liberados por los macrófagos, células musculares lisas o las células endoteliales. Esta alteración funcional o lesión y la inflamación crónica que sigue en la pared arterial es la respuesta a estímulos conocidos como factores de riesgo a saber: niveles altos de LDL, LDL oxidada, hipertensión arterial, diabetes mellitus, radicales libres de O2 y monóxido de carbono como el producido por el tabaco. El resultadoes la formación de la placa de ateroma. A la vez que tienen lugar estos mecanismos en la pared, en la luz del vaso sobre el endotelio se adhieren y agregan plaquetas que dan lugar a la formación de trombos mientras segregan sustancias vasoconstrictoras y estimulantes para otras células. Como agentes de la respuesta inflamatoria provenientes de la sangre también participan linfocitos y neutrófilos. Una verdadera lluvia de fuego cruzado de moléculas biológicamente activas tiene lugar provocada por la presencia de la LDL oxidada (Fig. 1) y la disfunción endotelial donde todas las células presentes tanto en la luz como en la pared del vaso se convierten en origen y diana a la vez de numerosas sustancias que provocan secreciones en cadena que estimulan aproximación entre las células, contacto, adhesión y proliferación. Es en suma un proceso inflamatorio crónico que provoca en la pared arterial el nacimiento y desarrollo de la placa de ateroma (Fig.2) elemento del base de la aterosclerosis. Hay una lipoproteína, la de alta densidad (HDL), que se encarga de intentar sacar a la circulación el colesterol que hay en la íntima de la pared del vaso, por lo que un nivel elevado en sangre de ella se considera un factor protector y uno bajo un factor de riesgo. (Para ver las imagenes ampliadas haga clic sobre ellas) 2A. Las lipoproteínas oxidadas lesionan o provocan mala función del endotelio con lo que éste permite un mayor paso de más lipoproteínas. La LDL oxidada provoca en las células endoteliales la secreción de moléculas que atraen a los monocitos y otras que los adhieren a la superficie endotelial con lo que promueven la invasión de la íntima por ellos; la misma LDL oxidada también les atrae. 2B. Los monocitos convertidos en macrófagos reconocen a la LDL oxidada por medio de receptores y las captan para metabolizarlas en su interior la acumulación del colesterol transportado por la lipoproteína le da al macrófago un aspecto característico por lo que se le llama célula espumosa.También se intenta eliminar la LDL oxidada por fagocitosis simple. Se aprecian células musculares lisas en proceso de migrar a la capa íntima o en fase de multiplicarse en respuesta a los factores de crecimiento segregados o simplemente en fase de muerte por efecto tóxico. El estrechamiento de los vasos resultante provoca un paso insuficiente de la sangre que aporta los nutrientes y oxígeno necesarios a los tejidos, además estas placas pueden romperse y ocasionar de forma aguda la formación de un trombo o tapón, la trombosis, tanto en la luz del vaso como en el espesor de su pared constituye el acontecimiento fundamental que marca la complicación aguda de la enfermedad aterosclerosa por la oclusión total de la luz: el infarto es decir la muerte de la zona que depende para su irrigación del vaso que se ha ocluido. El proceso de aparición y desarrollo del ateroma es de años, la rotura y trombosis sucede en un instante y la muerte del tejido dependiente en unos minutos a unas pocas horas según el tejido de que se trate y las características de la zona. EFECTOS DEL HUMO DEL TABACO Y LOS MECANISMOS DE LA ATEROMATOSIS Sobre la Liberación de Neurotransmisores y el Daño Endotelial Hace más de treinta años se conoce que la nicotina estimula la liberación de catecolaminas, mediadores neurohormonales fundamentales en las respuestas de adaptación del organismo a los cambios en su medio interno, lo que secundariamente favorece, por un lado, la trombosis por aumento de la adhesividad plaquetaria y, por otro, la formación de la placa de ateroma por aumento de los lípidos sanguíneos a la vez que también producen una sobrecarga circulatoria por taquicardia y aumento de la presión arterial y también desde entonces se sabe que los fumadores tienen una alta tasa de hemoglobina saturada con monóxido de carbono (hasta un 15 por ciento) lo que supone un empobrecimiento del aporte de oxígeno por la hemoglobina aparte de contribuir a la aparición de lesiones ateromatosas por daño endotelial. Hoy además de haberse confirmado esas nociones ya antiguas, se conoce con más detalle como la nicotina produce liberación de hormonas, vasopresina, endorfina beta, y neurotransmisores como acetilcolina, serotonina, además de catecolaminas, pero que éstas al aumentar la frecuencia cardiaca y la presión arterial no sólo sobrecargan el sistema circulatorio sino que también favorecen la rotura y trombosis de la placa y que su acción sobre las plaquetas no sólo favorece la trombosis sino la secreción de factores de crecimiento por las mismas con lo que también interviene en el desarrollo del ateroma. Un efecto más recientemente descubierto de la nicotina es la inhibición de la apoptosis o muerte celular programada con lo que no sólo potencian la capacidad para producir tumores sino que también puede favorecer el desarrollo de las placas de ateroma. También se sabe que la disfunción endotelial no sólo está mediada por el CO sino que los radicales libres presentes en el humo del tabaco son poderosos agentes en este sentido. Sobre las Lipoproteínas Previamente se ha destacado el carácter aterógeno de unos niveles elevados de LDL o de los factores que aumentan la permeabilidad del endotelio a la misma, así como de los niveles bajos de HDL puesto que supone una mayor permanencia del colesterol unido a la LDL dentro de la íntima. Pues bien, fumar eleva los niveles séricos de colesterol unido a la LDL y baja las concentraciones séricas de colesterol unido a la HDL ; los oxidantes del humo de los cigarrillos oxidan la LDL del plasma y la hacen más susceptible a la peroxidación por los macrófagos y las células musculares lisas vasculares . Sobre la inflamación. Los leucocitos y el sistema del complemento e inmunológico Se conocen cada vez más conexiones entre el proceso inflamatorio e inmunológico y la biología del ateroma. La nicotina ejerce un efecto de atracción para los neutrófilos que como célula fagocitaria interviene como parte de las defensas inespecíficasdel organismo ante la agresión de tóxicos o infecciones. La glicoproteína del tabaco presente en el humo activa los elementos C 1 y C3 del complemento que es un sistema de proteínas circulante que complementa la acción de los anticuerpos o defensas específicas. La glicoproteína del tabaco se ha demostrado que estimula la liberación de IL 1 alfa, 1 beta y IL 6 que son sustancias proinflamatorias segregadas por los monocitos, por ejemplo . La tasa de hipersensibilidad inmediata a la glucoproteína del tabaco entre los voluntarios sanos es muy alta. Esta amplia difusión de alergia a este componente del humo del tabaco posiblemente se deba por un lado a la alta presencia de humo de tabaco en el medio ambiente, por otro a una reacción cruzada con antígenos del tabaco en otras plantas, algunas de consumo habitual en la alimentación y también a estimulación selectiva de la producción de IgE por los antígenos del tabaco según la respuesta común en los procesos alérgicos. Los fumadores tienen niveles más elevados de IgE que los no fumadores. Los niveles elevados de IgE de los fumadores se correlacionan positivamente con el infarto de miocardio, el accidentes vascular cerebral y arteriopatía periférica en los varones. Sobre la Trombosis Tras la adhesión y migración de células inflamatorias al interior de las paredes arteriales, la superficie endotelial cambia su naturaleza antitrombótica y se hace protrombótica, se libera el factor VII de la coagulación, reduce la producción de trombomodulina, de las proteínas C y S de efecto anticoagulante y profibrinolítico, disminuye la presencia del activador del plasminógeno tisular (fibrinolítico natual) y aumenta la de su inhibidor. También hay evidencia de activación del factor XII. En definitiva se favorece la trombogénesis en una superficie con capacidad disminuida para lisar los trombos. En el caso de ruptura de una placa la exposición del material de su interior activa el factor XII que produciría una trombosis sobre ella. Ademásel fibrinógeno factor de riesgo conocido de enfermedad arterial coronaria está elevado en los fumadores. Otro mecanismo trombogénico es la doble alteración de la función plaquetar, por vía directa y por vía indirecta mediante la disfunción endotelial. Esto se ha comprobado tanto en los fumadores activos como en los pasivos. Este efecto es independiente pero sinérgico con el que ejerce la nicotina a través de la estimulación de secreción de catecolaminas que también activan las plaquetas. En consecuencia, si se revisa la reactividad alterada de los vasos sanguíneos, la tendencia a la trombosis, la múltiple secreción de sustancias que provoca infiltración y proliferación inflamatoria crónica en la pared del vaso, en suma, los mecanismos de aparición, desarrollo y complicación de la placa de ateroma y la enfermedad aterosclerosa que produce, siendo por ello responsable de la primera causa de muerte en nuestro país y en los de nuestro entorno, se comprueba la ubicua intervención tanto directa como indirecta de los mejor conocidos componentes del humo del tabaco entre los miles que contiene. 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